杰论系列 | PIK3CA基因突变与靶向治疗-迈杰转化医学

杰论系列 | PIK3CA基因突变与靶向治疗

来源：时间：2023-12-07

前言

对于癌症的研究已经从单个基因延伸到宏基因，从单一组学扩展到多组学。在庞杂的信号通路和生物分子中，识别出关键点对于癌症的认知和相关药物开发至关重要。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinases, PI3K）信号通路的过度激活是恶性肿瘤的标志之一 ^[1] 。鉴于其在癌症中的关键作用，在过去的20多年里一直是相关研究和药物开发的重要靶点。

PI3Ks信号通路与PIK3CA基因

PI3K属于脂质激酶家族，主要分为三类（ Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ型），其中 Ⅰ 型磷酸肌醇 3- 激酶（ Class Ⅰ PI3Ks ）由一个催化亚基和一个调节亚基组成的二聚体。因催化亚基不同分为 4 种亚型： PI3Kα/β/γ/δ ，对应的催化亚基 p110α/β/γ/δ （催化亚基相应基因为 PIK3CA/B/G/D ）。此外根据调节亚基和功能的不同， Class Ⅰ PI3Ks 又可分为 Class ⅠA （ PI3Kα/β/δ ）和 Class ⅠB （ PI3Kγ ）两类（图 1 ） ^[2,3,4] 。

PIK3CA基因编码催化亚基p110α，该催化亚基有5个结构域（图 1）。PIK3CA突变常见于乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、结肠直肠癌等(图2)。2004年PIK3CA癌症特异性突变的发现使其作为癌症的关键驱动因素和潜在的药物靶点成为人们关注的焦点 ^[5] （表1）。

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图1. Class Ⅰ PI3Ks 信号通路

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图2. 癌症中PIK3CA的突变情况(数据来源cBioPortal)

表1 . 癌症中PIK3CA Top10突变位点情况(数据来源COSMIC)

Mutation	ID	占比
H1047R	COSM775	20.82%
E545K	COSM763	16.75%
E542K	COSM760	10.37%
H1047L	COSM776	3.12%
N345K	COSM754	1.60%
E545A	COSM12458	1.60%
R88Q	COSM746	1.57%
Q546K	COSM766	1.45%
C420R	COSM757	1.17%
E545G	COSM764	1.05%

PI3K抑制剂的研究进展

PI3K抑制剂可分为三类：泛 PI3K抑制剂、 PI3K 亚型选择性抑制剂和双重抑制剂 ^[6] （图 4 ）。由于泛 PI3K 抑制剂会对 Class Ⅰ PI3Ks 的四种亚型均产生抑制作用，而四种亚型与多种生理功能相关，如葡萄糖代谢、炎症和免疫等。因此，泛 PI3K 抑制剂不可避免地增加了安全风险，特别是代谢相关不良事件的高发生率，如高血糖 ^[7] 。为减少毒性，随后开发出了具有亚基选择性的抑制剂。研究报道 p110γ 主要在白细胞中表达， p110δ 在造血细胞中高表达 ^[8] ，相关靶向药物多用于血液瘤。而 PIK3CA 基因编码的 p110α 催化亚基，其突变在实体瘤中发生率较高 ^[9] 。除此之外 PI3K/mTOR 双重抑制剂也正在开发当中，其对所有 PI3K 亚型以及 mTOR 都有效，会造成 PI3K/AKT/mTOR 信号通路的三个关键交叉点的抑制。目前得到 FDA 批准的抑制剂都属于前两种类型，其中乳腺癌靶向药物 Alpelisib 因其显著的药效，被广泛应用于临床。

Alpelisib（阿培利司）于2019年获FDA批准上市，与内分泌疗法fulvestrant（氟维司群）联用，治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子2（HER2）阴性、携带PIK3CA突变的绝经后女性以及男性的晚期或转移性乳腺癌。相关临床试验显示，携带PIK3CA突变的乳腺症患者给药组和安慰剂组的无进展生存期为11个月VS 5.7个月（图3）。另外，疾病进展或死亡风险显著降低35%，而总缓解率（ORR）提高一倍多（36% vs 16%） ^[10] 。

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图3. 无进展生存期的Kaplan-Meier分析

已上市的Alpelisib等药物在开展联合用药或者增加适应症方面的临床研究，而新的靶向药物也在不断开发中。国内，2022年NMPA附条件批准恒瑞医药的林普利塞（Linperlisib）新药上市申请，用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治滤泡性淋巴瘤（FL）成人患者。海河生物用于乳腺癌等实体瘤的PI3Kα靶向药物CYH33也正在临床测试中。在ClinicalTrials数据库中，有90余项正在招募中的靶向PI3K药物的临床研究。PI3K抑制剂的研究方兴未艾，随着对癌症机理和靶蛋白构型的不断了解，越来越多的药物会被开发出来应用于临床 ^[11] 。

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图4. PI3K抑制剂

PIK3CA突变在乳腺癌治疗中的临床意义

作为癌症中常见突变，PIK3CA 大多数突变位于E542K 、 E545K 和 H1047 的热点区域附近。与癌症治疗中的耐药性和预后表现不佳等相关。 Kim 等人的研究表明与野生型相比，采用姑息性 HER2 靶向治疗 PIK3CA 突变的 HER2+ 乳腺癌患者存在较低的病理完全缓解率（ pCR ）和更短无进展生存期。在使用化疗加用曲妥珠单抗或拉帕替尼或两者联合的新辅助治疗方案的几项前瞻性临床试验进行汇总分析也表明 PIK3CA 突变组的 pCR 率显著低于野生型组 (16.2%vs.29.6% ； p<0.001) ^[12] 。

乳腺癌治疗得益于阿培利司显著的临床效果，在获FDA上市批准后一个多月，该疗法就被纳入NCCN指南。在FDA批准Alpelisib上市的同时，还批准了Qiagen公司的therascreen®PIK3CA RGQ PCR试剂盒作为其伴随诊断产品，以检测组织和/或液体活检中的PIK3CA突变。检测结果为阳性的患者推荐使用Alpelisib。指南推荐HR阳性/HER2阴性的乳腺癌患者如果考虑使用Alpelisib，可进行组织或血液的PIK3CA基因检测；对PIK3CA基因突变且HER2阴性的绝经后乳腺癌患者，首选 Fulvestrant+ Alpelisib 联合治疗方案（图5）。

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图5. NCCN指南中对PIK3CA突变检测的描述

迈杰医学PIK3CA基因突变检测试剂盒

迈杰医学基于ARMS多重PCR技术，设计开发出的人PIK3CA基因突变检测试剂盒（PCR-荧光探针法），在Qiagen同类产品检测11个突变位点的基础上又增加了3个突变频率较高的位点（图6），共可检测14种突变。本试剂盒适用于组织样本和血浆样本，灵敏度高，可检测低至0.5%的突变，检测速度快，5～6小时可出结果。

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图6. 迈杰医学试剂盒所检测的部分突变位点及其位置

参考文献

[1] Fruman DA, Chiu H, Hopkins BD, Bagrodia S, Cantley LC, Abraham RT. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170(4):605-635. doi:10.1016/j.cell.2017.07.029

[2] Vanhaesebroeck, Bart et al. “PI3K inhibitors are finally coming of age.” Nature reviews. Drug discovery vol. 20,10 (2021): 741-769. doi:10.1038/s41573-021-00209-1

[3] Sirico M, D'Angelo A, Gianni C, Casadei C, Merloni F, De Giorgi U. Current State and Future Challenges for PI3K Inhibitors in Cancer Therapy. Cancers (Basel). 2023;15(3):703. Published 2023 Jan 23. doi:10.3390/cancers15030703

[4] Yu M, Chen J, Xu Z, et al. Development and safety of PI3K inhibitors in cancer. Arch Toxicol. 2023;97(3):635-650. doi:10.1007/s00204-023-03440-4

[5] Samuels Y, Wang Z, Bardelli A, et al. High frequency of mutations of the PIK3CA gene in human cancers. Science. 2004;304(5670):554. doi:10.1126/science.1096502

[6] Hillmann P, Fabbro D. PI3K/mTOR Pathway Inhibition: Opportunities in Oncology and Rare Genetic Diseases. Int J Mol Sci. 2019;20(22):5792. Published 2019 Nov 18. doi:10.3390/ijms20225792

[7] De Santis MC, Gulluni F, Campa CC, Martini M, Hirsch E. Targeting PI3K signaling in cancer: Challenges and advances. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. 2019;1871(2):361-366. doi:10.1016/j.bbcan.2019.03.003

[8] Thorpe LM, Yuzugullu H, Zhao JJ. PI3K in cancer: divergent roles of isoforms, modes of activation and therapeutic targeting. Nat Rev Cancer. 2015;15(1):7-24. doi:10.1038/nrc3860

[9] Arafeh R, Samuels Y. PIK3CA in cancer: The past 30 years. Semin Cancer Biol. 2019;59:36-49. doi:10.1016/j.semcancer.2019.02.002

[10] André F, Ciruelos E, Rubovszky G, et al. Alpelisib for PIK3CA-Mutated, Hormone Receptor-Positive Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2019;380(20):1929-1940. doi:10.1056/NEJMoa1813904

[11] Glaviano A, Foo ASC, Lam HY, et al. PI3K/AKT/mTOR signaling transduction pathway and targeted therapies in cancer. Mol Cancer. 2023;22(1):138. Published 2023 Aug 18. doi:10.1186/s12943-023-01827-6

[12] Kim JW, Lim AR, You JY, et al. PIK3CA Mutation is Associated with Poor Response to HER2-Targeted Therapy in Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2023;55(2):531-541. doi:10.4143/crt.2022.221）

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